这是基因型填充（Imputation）后 GWAS 中最核心的概念之一。

1. 什么是 Dosage（DS）

对于真实测序或芯片数据，一个 SNP 的基因型是确定的：

GWAS模型实际使用的就是：

0
1
2

但填充（Minimac4、IMPUTE5、Beagle）后，很多位点实际上是不确定的。

例如某个样本某个位点：

GT:DS:GP
0/1:1.72:0.01,0.26,0.73

其中：

GP=
P(0/0)=0.01
P(0/1)=0.26
P(1/1)=0.73

表示：

73%概率是 1/1
26%概率是 0/1
1%概率是 0/0

DS（Dosage）定义为：

DS = E(ALT allele count)

即：

DS =
0 × P(0/0)
+1 × P(0/1)
+2 × P(1/1)

代入：

DS =
0×0.01
+1×0.26
+2×0.73

=1.72

所以：

DS=1.72

实际上表示：

该样本携带 ALT 等位基因的期望拷贝数

取值范围：

0 ~ 2

而不是只能：

0
1
2

2. 为什么要有 Dosage

假设某个位点：

GP
0/0=0.49
0/1=0.50
1/1=0.01

那么：

DS=0.52

如果硬调用（Hard Call）：

GT=0/1

直接变成：

1

会把：

0.52

变成：

1.00

误差非常大。

因此：

填充软件认为：

这个位点其实不太确定

于是保留：

0.52

给 GWAS 模型使用。

3. GWAS模型如何使用DS

普通GWAS：

Y = β0 + β1 × Genotype + ε

芯片数据：

Genotype ∈ {0,1,2}

例如：

0
1
2
0
1
...

填充后：

Genotype = DS

例如：

0.03
0.91
1.72
1.99
...

模型变成：

Y = β0 + β1 × DS + ε

统计学上更加准确。

4. 为什么Dosage更有统计功效

假设真实基因型：

1/1

但填充质量一般：

P(1/1)=0.6
P(0/1)=0.4

DS：

1.6

如果硬调用：

GT=1/1

变成：

2

或者：

GT=0/1

变成：

1

都有可能。

DS保留了不确定性。

因此：

Dosage GWAS

通常比：

Hard-call GWAS

更有统计功效（Power）。

5. PLINK1.9 不使用Dosage时使用什么

PLINK1.9只能使用：

Hard Call

即：

0
1
2

对于：

DS=1.72

PLINK1.9会变成：

GT=1/1

对应：

2

对于：

DS=0.48

变成：

GT=0/0

对应：

0

所以实际分析的是：

Hard-called genotype

而不是：

Dosage

6. 为什么早期GWAS都用PLINK1.9

2010年前后：

Affymetrix
Illumina

芯片直接测得：

AA
AB
BB

没有填充。

因此：

0
1
2

已经是最真实的数据。

那时候：

PLINK1.9

完全够用。

7. 现代填充GWAS的标准流程

现在大型GWAS：

例如：

• UK Biobank
• PGC
• FinnGen
• TOPMed

基本都是：

Chip
↓
QC
↓
Phasing
↓
Imputation
↓
Dosage
↓
Association

常用软件：

• PLINK2
• SAIGE
• REGENIE
• BOLT-LMM

都直接使用：

DS

而不是：

GT

8. 对你这个项目的影响有多大

你的数据：

890 samples
1000G Phase3
Minimac4
约800万 SNP

如果：

PLINK1.9

则：

DS → GT

信息损失。

如果：

PLINK2

则：

DS 保留

统计功效更高。

简单理解

可以把填充后的 SNP 看成：

GT = 最可能答案
DS = 加权平均答案

例如：

0/0 : 10%
0/1 : 20%
1/1 : 70%

PLINK1.9：

直接选：
1/1 → 2

PLINK2：

使用：
0×0.1+1×0.2+2×0.7=1.6

显然：

1.6

比

2

更能反映填充软件对该位点的真实置信度。

因此，对于 Minimac4 填充后的数据，当前主流 GWAS 实践都是尽量保留 Dosage（DS）进行关联分析，而不是退化成 Hard Call 后再用 PLINK1.9。